Иммунный ответ диабет

Иммунный ответ диабет

⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 11Следующая ⇒

Сахарный диабет – это клинический синдром хронической гипергликемии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящей к нарушению вначале углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма.

К настоящему времени полностью доказана не только генетическая, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В соответствии с классификацией заболевания, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ (1981), выделяют две основные патогенетические формы болезни: диабет 1 типа (инсулинзависимый, ИЗСД) и диабет 2 типа (инсулиннезависимый, ИНСД).

В иммунологическом аспекте привлекает внимание, прежде всего ИЗСД. Сахарный диабет возникает в результате аутоиммунной деструкции В-клеток, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Такие больные составляют 5-10 % всех больных сахарным диабетом. Данный тип диабета наблюдается в основном у лиц молодого возраста. Для достижения компенсации этим больным пожизненно назначается инсулинотерапия.

Иммунопатогенез ИЗСД, несмотря на достижения в области его изучения и колоссальные усилия специалистов различных отраслей медицины, по-прежнему остается не до конца ясным. Однако роль иммунной системы в деструкции В-клеток сомнений не вызывает.

В качестве первого доказательства аутоиммунного генеза заболевания можно указать на факты из «доинсулиновой эры». Так у юношей, умерших от диабета, довольно часто (до 2/3 случаев) выявляли инфильтрацию лимфоцитами островков Лангерганса (так называемый инсулит). Относительно новые исследования показали, что речь идет преимущественно об активированных CD8+-клетках.

Следующим доказательством служит относительно частая комбинация диабета с другими заболеваниями, аутоиммунный генез которых подтвержден или предполагается (пернициозная анемия, миастения грэвис, витилиго, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб, идиопатическая форма болезни Аддисона, полиэндокринопатии).

Кроме того, у больных ИЗСД, начиная со стадии латентно протекающего инсулита, а также, в течение первых месяцев от манифестации заболевания, в крови обнаруживается вначале высокий титр, а затем постепенно снижающийся титр антител к различным компонентам островковых клеток. Следует отметить, что антитела островков выявляются не только у больных ИЗСД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA. Доказано, что большинство этих антител обладают комплементзависимой цитотоксичностью, в связи с чем, вероятно, может вносить определенный вклад в деструкцию В-клеток поджелудочной железы.

В настоящее время известны антитела к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies), аутоантитела к инсулину и проинсулину (IAA-insulin autoantibodies) и антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD- glutamic acid decarboxilage autoantibodies). Указанные антитела относятся к иммуноглобулинам класса D. При диабете 1 типа антитела класса М и D не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. Особое внимание заслуживают антитела к глутаматдекарбоксилазе, так как именно они в отличие от ICA и IAA ассоциировались непосредственно с риском развития ИЗСД и сравнительно редко определялись у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями. Глутаматдекарбоксилаза — это фермент, катализирующий превращение глутамата в ГАМК. Данный факт подтверждается тем, что антитела к указанному антигену перекрестно реагировали с ГАМК-эргическими структурами ЦНС больных с редким неврологическим заболеванием. Таким образом, выделяют две изоформы у человека. Так панкреатические островки экспрессируют GAD 65 с молекулярной массой 65000 Mr. Синтез этого фермента кодируется геном, расположенным на 10-й хромосоме (островковая форма GAD). Мозговая форма GAD 67 экспрессируется ГАМК-эргическими клетками ЦНС, имеет молекулярную массу 67000 Mr и кодируется геном, расположенным на 2-й хромосоме. Характерно, что 65% последовательных аминокислотных остатков молекул обеих изоформ GAD 65 и GAD 67 абсолютно идентичны. Следовательно, антитела, направленные против одной из изоформ, перекрестно реагируют с другой изоформой, что неоднократно подтверждалось в исследованиях in vivo и in vitro. Диагностическая ценность антител к GAD 65, как маркеров повышенного риска развития ИЗСД, особенно возрастает, если учесть факт экспрессии данного антигена, прежде всего В-клетками поджелудочной железы человека.

Таким образом, выявление антител к антигенам островковых клеток поджелудочной железы не только подтверждает иммунный генез заболевания, но и является диагностически важным иммунологическим маркером ИЗСД.

Нарушения клеточно-опосредованного иммунитета так же позволяют отнести ИЗСД к аутоиммунным заболеваниям. Наблюдающиеся изменения соотношения между Т-хелперами /индукторами и цитотоксическими/супрессорными Т-лимфоцитами в сторону первых свидетельствует об активности иммунного ответа и подавлении супрессивных механизмов. Значительно меняется функциональное состояние фагоцитарной функции нейтрофилов и макрофагов в сторону ее снижения. Этим объясняется атипичность течения всех инфекций у больных сахарным диабетом, особенно пневмоний, тяжесть которых часто обусловлена появлением антител к легочной ткани (т. е. аутоиммунным компонентом инфекции).

Однако одним из наиболее ярких подтверждений участия иммунной системы в развитии ИЗСД является высокая ассоциация этого заболевания с определенными генами системы МНС (Major Histocompabiliti Complex-главного комплекса тканевой совместимости), представленного у человека системой HLA (Human Leukocyte Antigen).

Гены МНС играют чрезвычайно важную роль в иммунном ответе. Прежде всего, они кодируют специфические клеточные белки, представляющие любые антигены клеткам иммунной системы. Именно образующийся комплекс, состоящий из МНС-белка и антигена, представленный на клеточной мембране, и является основным триггерным фактором, который приводит к запуску каскада последовательных реакций, обеспечивающих адекватный иммунный ответ в подавляющем большинстве иммунологических реакций.

Главный комплекс гистосовместимости у человека располагается на коротком плече 6-й хромосомы. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в цикле иммунных реакций гены МНС разделены на два класса. Гены 1 класса, включающего локусы А, В, С, кодирует белки, представленные на всех ядросодержащих клетках организма и являющиеся классическими трансплантационными антигенами. Гены класса 2 и их локусы DR, DQ и DP ответственны за синтез белков, которые в нормальных условиях представлены лишь на иммунокомпетентных клетках.

Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и Д, находятся гены, ответственные за синтез 2 и 4 компонентов комплемента, а также пропердина.

Однако, несмотря на полиморфизм генов этой системы, удалось выявить определенную закономерность наследования некоторых генов HLA у больных ИЗСД. Данное обстоятельство позволило рассматривать определенные HLA-антигены как специфические иммуногенетические маркеры ИЗСД.

Первые исследования позволили ассоциировать ИЗСД с гаплотипами HLA B8 и В15. Возможность развития ИЗСД в 2,5-3 раза выше у лиц с В8(одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз) по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов. Однако последующее изучение особенностей наследования генов HLA показало значительную ассоциацию этого типа сахарного диабета с генами, имеющими отношение к D- и DR-локусам. Так у больных с ИЗСД с большей частотой по сравнению с контрольной группой здоровых выявлялись HLA-антигены Dw3, Dw4, DRw3, DRw4. Присутствие гаплотипов Dw3 и DRw3 увеличивало относительный риск заболеваемости сахарным диабетом в 3,7 раза, Dw4/DRw4-в 4,9 раза, а Dw3/DRw3-в 9,4 раза.

В последние годы предрасположенность к развитию ИЗСД в большей степени связывают с локусом DQ, аллели которого наследуются сцеплено с аллелями DR, часто встречающимися при сахарном диабете 1 типа. Так, наиболее частыми считаются ассоциации HLA DR3, DQw2 и HLA DR4, DQw8.

Результаты исследования позволили выявить генетическую гетерогенность сахарного диабета и маркер ИЗСД. Однако вопрос о генетическом маркере нельзя считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90-100% пациентов, предрасположенных к диабету и отсутствовать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетогенных» HLA-фенотипов заключаются в том, что наряду с HLA-антигенами локусов В и D, часто встречающимися при диабете 1 типа, обнаружены HLA-антигены, обладающие протекторным действием, препятствующим возникновению диабета. Протекторными HLA-антигенами являются: А3, В7, Dw2, DRw2.

Все вышеуказанное создает большие трудности в прогнозировании относительного риска развития сахарного диабета при различных вариантах HLA-фенотипа, включая его как «диабетогенные», так и протекторные варианты локусов HLA-антигенов.

В настоящее время накоплено много знаний, позволяющих в общих чертах предположить механизм разрушения В-клеток. Однако окончательного ответа на вопрос, почему вообще и как начинается аутоиммунная атака на инсулинпродуцирующие клетки, нет. Существующие гипотетические модели иммунопатогенеза ИЗСД, несмотря на некоторые различия, на самом деле не противоречат друг другу, а скорее по-разному расставляют акценты на значимость описываемых процессов. Позицией, с которой согласны все без исключения исследователи, является генетическая предрасположенность к развитию именно сахарного диабета 1 типа, подтверждающаяся определенным генотипом HLA.

Следующим этапом иммунопатогенеза, который также не вызывает споров, служит момент презентации макрофагами антигенам T–h с последующим запуском каскада типичных иммунных реакций.

Существуют различные взгляды на природу антигена, являющегося триггерным фактором аутоиммунитета. Большинство авторов отдают предпочтение экзогенным факторам внешней среды (вирусы, белок говяжьего альбумина, химические агенты), попадающим в кровь и становящимся мишенью для клеток иммунной системы.

Особого внимания заслуживает именно вирусная инфекция. В настоящее время считается, что у животных развитию сахарного диабета способствуют: вирус энцефаломиокардита, Коксаки, менговирус 2-го типа, реовирус 1-го и 2-го типов, вирус краснухи. У человека в патогенезе ИЗСД определенная роль отводится вирусу Коксаки В3, В4, реовирусу 3-го типа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и врожденной краснухи.

Роль вирусной инфекции в патогенезе диабета, вероятно, сводится с одной стороны к прямому токсическому эффекту на мембрану В-клеток, приводя к ее деструкции или изменению антигенных свойств мембраны, таким образом, включая механизмы, осуществляющие аутоиммунные реакции и вызывая повреждение В-клеток и инсулиновую недостаточность. С другой стороны ряд вирусов обладает эффектом антигенной мимикрии. Так, например, было обнаружено, что антигенные детерминанты GAD-65, GAD-67 и фрагмента P2C чрезвычайно распространенного вируса Коксаки В4 имеют высокую степень сходства. Следовательно, антитела, направленные против этого вируса, перекрестно реагируют с указанными детерминантами на В-клетках.

Другие исследователи высказываются в пользу антигена, исходящего первоначально из самой В-клетки. Таким антигеном могут быть так называемые медленные вирусы, многие годы живущие в В-клетках, или ее обычные цитоплазматические белки, экспрессирующиеся на мембране в комплексе с МНС-белками 2-го класса. Экспрессия HLA-антигенов класса 2 не иммунными клетками превращает последние антиген-презентирующие и подвергает серьезной угрозе их существование. Причина аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 соматическими клетками до конца неясна. Однако показано, что при длительной экспозиции «in vitro» В-клеток с лимфокином гамма-интерферона такая экспрессия возможна. Применение йода в местах его эндемии сопровождается аналогичной экспрессией МНС-белков класса 2 на тиреоцитах, что приводит к увеличению числа больных аутоиммунным тиреоидитом в этих областях. Данный факт доказывает также роль факторов внешней среды в возникновении аберрантной экспрессии МНС-белков 2-го класса на В-клетках.

Рассмотрим вариант проникновения чужеродного антигена извне. Как указывалось выше, этот антиген захватывается макрофагами, подвергается процессингу и презентируется на поверхности макрофага в комплексе с МНС-белками класса 2. Не исключено, что при наличии у больных ИЗСД определенных HLA-белков прочность связывания последних с чужеродным антигеном выше, а следовательно, увеличены время экспозиции антигена и вероятность его распознавания Т-хелпером.

Презентированный чужеродный антиген распознается Т‑хелпе­рами, имеющими специфический рецептор для одномоментной рекогносцировки данного антигена и собственного комплекса HLA. Контакт рецептора Т-хелпера с макрофагом приводит к их обоюдной стимуляции, результатом которой является продукция ими различных цитокинов. Так, активированный макрофаг продуцирует ИЛ-1 и TNF, а Т-хелперы — гамма-интерферон, ИЛ-2 и другие лимфокины, запускающие синтез высокоспецифических антител В-лимфоцитами к островковым клеткам поджелудочной железы.

Как и любые соматические, В-клетки обычно экспрессируют на своей мембране МНС-антигена класса 1. Вероятность того, что схожий с чужеродным собственный антиген будет презентирован на ее поверхности с комплексом МНС класса 1, очень высока. В таком случае он будет распознаваться цитотоксическими Т-лимфоцитами, уже сенсибилизированными к нему предыдущим контактом данного клона иммунных клеток со схожим, чужеродным экзогенным антигеном. Следствием указанного контакта цитотоксического Т-лимфоцита с В-клеткой будут его адгезия на мембране этой клетки и постепенный лизис последней. После гибели В-клетки сам цитотоксический лимфоцит остается невредимым и повторяет 4-5 раз описанный процесс.

Выше указывалось, что экспозиция «in vitro» В-клеток с гамма-интерфероном приводит к аберрантной экспрессии МНС-белков класса 2 на ее мембране, превращая данную соматическую клетку в антигенпрезентирующую. В условиях инсулита, когда панкреатические островки «нафаршированы» различными иммунокомпетентными клетками, находящимися в активированном состоянии, содержание гамма-интерферона в них очень высокое. Этого может быть вполне достаточно для экспрессии В-клетками МНС-белков класса 2 и презентации все большего количества различных антигенов клетками иммунной системы. Кроме того, образующиеся мембранные дефекты на фоне лизинга В-клеток служат «воротами», через которые в экстрацеллюлярное пространство устремляется большее количество различных клеточных белков, не «знакомых» иммунной системе. В частности, помимо обычных для В-клеток белков, под воздействием ИЛ-1 усиливается синтез тех протеинов, которые в обычных условиях не продуцируются этими клетками. ИЛ-1, действуя на клеточное ядро, вызывает мощную дерепрессию многих генов. Только у грызунов под действием ИЛ-1 в В-клетках дерепрессируется, по меньшей мере, более 46 генов, что сопровождается соответствующим синтезом и презентацией многих белков, не «известных» иммунной системе. К ним относятся различные белки теплового шока, протоонкогены и др. Это в свою очередь приводит к новому витку иммунной атаки и последующей гибели новых В-клеток.

В последние годы большое внимание в плане развития ИЗСД отводится ИЛ-1. Прежде всего, показано, что данный цитокин влияет на секрецию инсулина В-клетками. Так, длительное воздействие ИЛ-1 на В-клетки приводит к ингибированию секреции гормона путем блокирования путей окисления глюкозы и, следовательно, к нарушению толерантности к глюкозе. Кроме того, ИЛ-1 оказывает мощное цитотоксическое действие на В-клетки путем образования свободных радикалов. Учитывая доказанную «in vitro» повышенную чувствительность В-клеток (по сравнению с остальными клетками панкреатических островков) к действию свободных радикалов, самого этого фактора уже может быть достаточно для гибели В-клеток. Кроме того, и это очень важно, под воздействием свободных радикалов многие нативные белки В-клеток денатурируются, что однозначно придает им новые антигенные свойства и усиливает иммунную атаку. Исследования «in vitro» показали, что чувствительность В-клеток к цитотоксическому действию ИЛ-1 прямо зависит от энергетических процессов в этих клетках, синтеза ДНК и метаболической активности В-клеток. Одним словом, «отдыхающая» В-клетка к действию данного цитокина более устойчива, чем активная. Вероятно, этим можно объяснить положительный эффект от инсулинотерапии пациентов на стадии латентно протекающего инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных с впервые выявленным ИЗСД.

В процессе деструкции В-клеток не последнюю роль играют также NK-клетки, которые привлекаются в зону инсулита и оказывают выраженное цитотоксическое действие. Скопление в панкреатических островках плазматических клеток способствует продукции большого количества разнообразных аутоантител, многие из которых обладают комплементзависимой цитотоксичностью и, кроме маркерной роли, вероятно, вносят свой вклад в деструкцию В-клеток.

Следует также отметить одну особенность В-клеток, которая, без сомнения, имеет не последнее значение в описываемых процессах. Будучи очень высокоспециализированной, В-клетка обладает крайне низкой регенераторной способностью. Не так давно был обнаружен ген регенерации В-клеток (reg gene). Этот ген кодирует белок, молекула которого состоит из 165 аминокислотных остатков. В оптимальных условиях существования В-клеток данный белок способствует их регенерации в течение 15-30 суток. Очевидно, что в условиях инсулита, когда большая часть В-клеток разрушена, а оставшаяся функционирует в напряженном режиме, сроки регенерации неопределенно возрастают.

Таким образом, в зависимости от инициирующего фактора и начальных механизмов развития диабета выделают следующие иммунологические варианты ИЗСД (по L.Goger): тип IA и тип IB.

Тип IA связывают с дефектом противовирусного иммунитета, поэтому называют вирусиндуцированным. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов. Одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. У этих больных выявляются антигены системы HLA: В-15, DRw-4, Dw-4, DR-4 и дополнительные аллели Cw-3. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Тип IB рассматривается как проявление аутосомного заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета с другими аутоиммунными эндокринными и не эндокринными заболеваниями. Циркулирующие антитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Этот тип диабета сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей формы сахарного диабета I типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Таким образом, независимо от начальных механизмов деструкции В-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть до полного исчезновения В-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Суммируя вышеизложенное, в развитии ИЗСД выделяют 6 стадий (по G.Eisenbarch), медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1) генетическая предрасположенность;

2) триггирование или инициация иммунных процессов;

3) стадия активных иммунологических процессов;

4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы;

5) клинически явный или манифестный диабет;

6) полная деструкция В-клеток.

В заключении, хотелось бы остановиться на перспективах лечения доклинических форм инсулинзависимого сахарного диабета.

Многочисленные попытки лечения иммуносупрессантами больных с впервые выявленным ИЗСД, к сожалению, не увенчались успехом минимум по двум причинам. Прежде всего, применяемые иммуносупрессивные средства неспецифичны, т. е. подавляют иммунитет не избирательно, а вообще. Кроме того, применяемые иммуносупрессанты, такие как циклоспорин, азатиоприн, глюкокортикоиды, обладают еще и другим спектром побочных действий. Так, циклоспорин А и В оказывают выраженное нефро- и гепатотоксическое действие, что делает их длительное применение при ИЗСД особенно проблематичным. Даже в случае гипотетического успеха на фоне применения этих неспецифичных иммунодепрессантов остается неразрешенной вторая, очень важная проблема – отсутствие необходимого количества функционирующих В-клеток, продуцирующих достаточное количество инсулина.

Анализируя большое число работ, посвященных применению циклоспорина и азатиоприна, можно сделать следующие выводы. Действительно, применение циклоспорина А у лиц с впервые выявленным заболеванием увеличивало в 2 раза частоту клинических ремиссий по сравнению с таковой у больных, получающих только инсулинотерапию (соответственно 20 и 10 %). Это значит, что у остальных больных (80 %), несмотря на применение циклоспорина, клиническая ремиссия не наступала. Другие исследователи наблюдали более высокий процент ремиссии заболевания в течение 1-го года лечения. Однако, несмотря на различие в количестве больных, у которых была достигнута ремиссия на фоне применения циклоспорина по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших традиционную инсулинотерапию, существенных различий в уровне остаточной секреции инсулина не было.

После отмены циклоспорина его эффект быстро исчезал. Таким образом, изложенные факты указывают на крайне незначительный эффект циклоспорина при лечении заболевания в самом начале процесса. Учитывая побочные эффекты данного иммуносупрессанта, назначение его широкому кругу больных, а тем более детям на данном этапе терапевтических возможностей, кажется неоправданным.

В этой связи большой интерес представляют те средства, которые могли бы повысить регенераторную способность В-клеток и, если не восстановить погибшие, то хотя бы сохранить оставшиеся клетки. Такое направление лечения при ранних стадиях манифестного сахарного диабета или лучше – латентно протекающего инсулита, без сомнения, можно считать одним из самых перспективных.

В настоящее время большинство исследователей склоняются к мысли о целесообразности применения инсулина на ранних стадиях инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных в самом дебюте заболевания.

Выше учитывалось, что на фоне деструктивных процессов не разрушенные В-клетки с целью обеспечения организма необходимым количеством инсулина функционируют в особо напряженном режиме. Это обстоятельство снижает резистентность клеток к действию разрушающих факторов. Таким образом, раннее применение инсулина может в некоторой степени замедлить аутоиммунный процесс и предотвратить дальнейшую гибель В-клеток. Так, R. Robertson и D. Klein вводили инсулин лицам с нормальной толерантностью к глюкозе, но с высоким и нарастающим титром антител к GAD, ICA, IAA. Ни у одного из 5-ти наблюдаемых пациентов в течение 3-х лет диабет не развивался. У 6-ти из 7-ми больных, отказавшихся от лечения, в течение ближайших 2,5 лет манифестировал ИЗСД.

Многие годы проводятся исследования применения никотинамида в лечении ранних стадий и дебюта ИЗСД. Учитывая разностороннее положительное воздействие данного средства на многие биохимические процессы, а также отсутствие явных побочных эффектов даже на фоне назначения очень высоких доз, применение его у больных и лиц, угрожаемых по развитию сахарного диабета, можно считать оправданным. Никотинамид повышает содержание NAD+ в В-клетках, что усиливает энергетический потенциал, а следовательно, регенераторную способность клетки. Кроме того, никотинамид защищает В-клетки от разрушающего действия свободных радикалов, которому они особенно подвержены. Никотинамид способствует сохранению структуры В-клетки и ингибирует рост соединительной ткани – конечный результат любых аутоиммунных процессов.

В последние годы появились доказательства эффективности применения в терапии ранних стадий заболевания ингибиторов перекисного окисления липидов, в частности α-токоферола. Выявлено положительное влияние этого антиоксиданта на состояние клеточной мембраны. Учитывая низкое содержание токоферола в В-клетках и может быть вследствие этого особую подверженность данных клеток к разрушающему действию различных факторов, а также отсутствие явных побочных эффектов, назначение α-токоферола на ранних стадиях ИЗСД можно считать оправданным.

Однако, несмотря на обнадеживающие данные, следует с сожалением заметить неоспоримый факт: в мировой медицинской литературе отсутствуют сообщения об излечении хотя бы одного больного с действительно подтвержденным диагнозом ИЗСД. Это означает, что современные терапевтические возможности недостаточны для излечения данного тяжелого заболевания.

Тем не менее, достижения в области иммунологии дают почву для оптимизма. Действительно, восстановить погибшие В-клетки сложно (если вообще возможно). Более перспективным следует считать вмешательства на самых ранних стадиях инсулина, используя высокоспецифические, безвредные иммуносупрессанты или иммуномодуляторы.

В настоящее время иммунологами разрабатываются качественно новые терапевтические подходы, многие из которых кажутся пока нереальными. Однако, положительные результаты, полученные в экспериментах на животных и доказывающие перспективность применения таких подходов, диктуют необходимость поиска путей внедрения их в лечении инсулита ранних стадий у человека. Так, A. Poselt и соавторы вводили в тимус новорожденных крыс линии ВВ экстракты В-клеток или сами В-клетки, тем самым создавая у генетически предрасположенных к развитию ИЗСД животных толерантность к антигенам инсулинпродуцирующих клеток. Считается, что у человека с доказанной генетической предрасположенностью к ИЗСД аналогичную манипуляцию целесообразно производить сразу при рождении или в течение первых 2-х лет жизни. Выявление большего количества антигенов, таких как GAD, позволит ограничиться иммунизацией лишь антигенами, а не В-клетками вообще.

В перспективе возможно применение высокоспецифичных моноклональных антител против клонов CD4, распознающих антигены В-клеток. Однако, основная проблема состоит в том, что пока достоверно неизвестны истинные антигены В-клеток, которые и являются мишенью для аутоиммунных реакций.

Создание вакцин против аутореактивных клонов Т-клеток и иммунотоксинов к антигенам мембраны В-клеток опять упирается в ту же проблему. Не исключено, что обнаружение RED-гена позволит в будущем разработать методику по восстановлению погибших В-клеток.

Усилия и кооперация специалистов всего мира в поисках новых звеньев патогенеза ИЗСД, а следовательно, в разработке высокоспецифичных методов лечения этого заболевания, привели к большим открытиям, сделанным в течение последних 10-15 лет. Дальнейшее продвижение вперед такими же темпами позволит разрешить загадку не только ИЗСД, но и аутоиммунных заболеваний вообще.

Вопросы для повторения

1. Нормальные показатели гликемии натощак и после еды.

2. Анатомия поджелудочной железы.

3. Морфология поджелудочной железы.

4. Физиология островкового аппарата поджелудочной железы.

5. Контринсулярные гормоны.

6. Формирование и реализация иммунного ответа.

7. Морфология иммунного ответа.

8. Регуляция иммунного ответа.

9. Генетические основы иммунного ответа.

10. Патогенез аутоиммунных заболеваний.

Вопросы для самоконтроля

1. Дать определение сахарному диабету.

2. Классификация сахарного диабета по данным ВОЗ 1981 года.

3. Эпидемиология сахарного диабета.

4. Этиология ИЗСД.

5. Генетика ИЗСД.

a. доказательства генетической предрасположенности

b. связь между ИЗСД и системой HLA

6. Патогенез ИЗСД.

7. Иммунология ИЗСД.

a. доказательства аутоиммунной природы ИЗСД

b. аутоантитела к антигенам В-клеток поджелудочной железы

c. клеточное звено аутоиммунной реакции против В-клеток

8. Доклинический период ИЗСД.

9. Клиническая картина ИЗСД.

10. Осложнения ИЗСД.

11. Традиционные методы лечения ИЗСД.

12. Новые методы лечения и профилактики ИЗСД с использованием иммуномодуляторов нового поколения.

Date: 2015-07-24; view: 565; Нарушение авторских прав



Source: mydocx.ru


Добавить комментарий