Антиоксидант при сахарном диабете

Антиоксидант при сахарном диабете

М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор

Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук

В. М. Креминская, кандидат медицинских наук

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Сахарный диабет (СД) является медико-социальной проблемой, так как приводит к ранней инвалидизации и высокой летальности, которая обусловлена сосудистыми осложнениями сахарного диабета: микро- и макроангиопатиями. Микроангиопатия — это диффузный процесс поражения мелких сосудов (капилляров, артериол и венул), развивающийся при СД во всех тканях и органах организма с преимущественным поражением сосудов сетчатки и почечной ткани, приводящий к ретинопатии и нефропатии. Макроангиопатия — это поражение сосудов среднего и крупного калибра, приводящее к инфаркту миокарда (ИМ), инсульту и гангрене нижних конечностей. К поздним осложнениям СД относят нейропатии, возникающие вследствие первичного поражения сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических отделов нервной системы.

Основным фактором, инициирующим развитие сосудистых осложнений СД, является гипергликемия и нарушение углеводного обмена, сопряженное с нарушением липидного обмена и окислительным стрессом.

Повышение риска развития и прогрессирования микроангиопатии и атеросклероза (АТ) при СД сочетается с такими патологиями, как гиперинсулинемия, гипергликемия, артериальная гипертензия, нарушение свертывающей системы крови, а также нарушение липидного обмена и окислительного стресса. Гиперлипидемия сопровождается повышением содержания в сыворотке крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Одновременно происходят значительные изменения активности ферментов антиоксидантной защиты и увеличение показателей перекисного окисления липидов.

Патогенез ангиопатий многофакторный. В патогенезе ангиопатий участвуют два основных фактора: внутренний и внешний. К внутреннему относят генетическую предрасположенность. Для реализации внешних факторов необходимы гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных, реологических и других нарушений, включая конечные продукты гликозилирования. Последние являются следствием увеличения метаболизма глюкозы и повышения аутоокисления глюкозы, приводя к повышению окислительного стресса, увеличению уровня свободных радикалов и снижению активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ). В нормальных условиях уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов АОЗ находятся в равновесии.

Свободные радикалы кислорода участвуют в патогенезе почти ста заболеваний, включая СД и его сосудистые осложнения.

Применение антиоксидантной терапии при СД относится к патогенетической, так как значимость свободных радикалов в его патогенезе высока. Современная антиоксидантная терапия представлена различными препаратами (препараты α-липоевой кислоты, α-токоферола, витамина С, селена и др.).

Механизм и степень выраженности антиоксидантного действия различных соединений зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свой антиоксидантный эффект. Так, витамин С обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует свой антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Некоторые исследователи причисляют его к представителям первой линии обороны от «агрессивных» реактивных соединений, обладающих высокой окислительной активностью. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть «защищен» от реактивных форм кислорода соединениями второй линии обороны, к которым относятся жирорастворимые антиоксиданты — витамины Е и А. Что касается защиты внутриклеточных структур, то она должна осуществляться соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем растворяться в цитозоле. К таким веществам относят α-липоевую кислоту, считая, что она представляет собой третью линию антиоксидантной защиты. Как отмечалось выше, тиоктовая кислота представлена во всех трех средах: внеклеточной жидкости, мембране и цитозоле клетки. Более того, синтез соединений, обладающих антиоксидантными свойст­вами, может осуществляться не только внутри клеток, но и в митохондриях, а система антиоксидантной защиты представлена несколькими десятками соединений, которые в зависимости от их количества могут обладать не только антиоксидантными, но и прооксидантными свойствами.

Витамин С, или аскорбиновая кислота, включает две фракции: собственно аскорбиновая кислота (С1) и петаоксифлавин (С2), а для ликвидации недостаточности витамина С необходимо наличие двух данных фракций. При поступлении витамина С в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — в организме человека витамин С не синтезируется — до 90% его абсорбируется в дистальном отделе тонкого кишечника. У больных СД выявляется повышение потребности в витамине С в связи с его использованием в реакциях, направленных на ликвидацию избытка свободных радикалов, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Установлено, что витамин С играет активную роль в нескольких процессах, включая защиту от инфекции, повышение иммунитета и заживление ран. Кроме того, он необходим для тканевого роста, восстановления и новообразования сосудов.

Витамин С снижает скорость образования катаракты и окислительные процессы в хрусталике у больных СД. Окислительный стресс коррелирует с ухудшением секреции инсулина, а терапия витамином С прерывает повреждающее действие свободных радикалов. Витамин С в виде ионов аскорбата является одним из активных элементов системы антиоксидантной защиты, предохраняя липиды от их перекисного окисления. Антиоксидантный эффект аскорбата проявляется при достаточном количестве других антиоксидантов, таких как α-токоферол и глутатион. Недостаточность глутатиона снижает содержание аскорбиновой кислоты в тканях и одновременно повышает концентрацию дегидроаскорбиновой кислоты.

Однако при избыточном содержании аскорбиновой кислоты (и особенно ее окисляющихся метаболитов, таких как дегидроаскорбат и монодегидроаскорбат) могут превалировать прооксидантные эффекты. Следует отметить, что недостаток α-токоферола и глутатиона может усиливать прооксидантный эффект аскорбата и его метаболитов. Поэтому прооксидантный эффект витамина С может наблюдаться не только при недостатке α-токоферола и глутатиона, но и при применении высоких доз аскорбиновой кислоты. С учетом этого высокие дозы витамина С для парентерального введения могут быть рекомендованы только при выраженном стрессе (стресс в период операции или непосредственно после ее окончания). Избежать прооксидантного эффекта витамина С можно назначением перорального приема витамина С, содержащегося в продуктах питания, или его приема в качестве пищевой добавки. Витамин С улучшает абсорбцию железа из кишечника при полноценном питании, а не при однократном приеме пищи, в которой могут содержаться ингибиторы абсорбции железа. Транспорт витамина С в клетки осуществляется с помощью двух специфических натрийзависимых аскорбат транспортеров SVCT1 и SVCT2, в клетки дегидроаскорбиновой кислоты — с помощью глюкозных транспортеров ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4. Ген транспортера SVCT1 экспрессируется в эпителии тонкого кишечника, почках и печени, тогда как ген транспортера SVCT2 — в большинстве других тканей, включая кости, нейроны и эндокринные железы.

Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам. Содержится в сое, кукурузе, семенах подсолнечника, различных злаках, орехах. Семейство витамина Е представлено 8 токоферолами. Биологически наиболее активным является a-токоферол; высокое его содержание выявляется в печени, жировой ткани и почках. Суточная потребность в витамине Е составляет 4–5 мг. Витамин Е относится к наиболее сильнодействующим природным антиоксидантам и является «первой линией обороны» клеточных мембранных фосфолипидов.

При этом в ингибировании ПОЛ участвуют только восстановленные формы витамина Е, а восстановителем антиоксидантных свойств токоферола является аскорбиновая кислота. Витамин Е предупреждает образование конечных продуктов ЛПНП и стабилизирует плазматические мембраны клеток.

Витамин Е и другие его формы поступают вместе с жирами в ЖКТ, где происходит их включение в хиломикроны, которые поступают в лимфатические сосуды, а затем в печень. Содержание витамина Е в кровообращении регулируется печеночным цитозольным a-токоферолпереносящим белком (α-ТТР), который селективно комплексируется с указанным витамином, тогда как другие токоферолы и токотриенолы имеют значительно меньшую аффинность к α-ТТР.

Тиоктовая (или a-липоевая кислота) представлена в качестве кофактора в многоферментных комплексах, катализирующих окислительное декарбоксилирование пирувата, α-кетоглютарата и других разветвленных α-кетокислот. Имеются достаточные доказательства возможности синтеза α-липоевой кислоты в митохондриях из октаноевой кислоты и соединений, содержащих серу. Молекула тиоктовой кислоты содержит дитиолановое кольцо в окисленной форме, которое обеспечивает образование дигидролипоевой кислоты, способствующей трансформации витамина Е в восстановленную форму. Этим объясняется свойство липоевой кислоты предупреждать развитие симптомов недостаточности витаминов С и Е. Липоевая кислота и ее лекарственная форма тиоктацид (Тиоктацид быстрого высвобождения (БВ)) — являются мощными антиоксидантами, причем восстановленная форма липоата обладает более выраженным антиоксидантным действием по сравнению с ее окисленной формой.

Основной формой липоевой кислоты, которая взаимодействует со свободными радикалами, является дигидролипоевая кислота. Тиоктовая кислота абсолютно необходима для нормального функционирования цикла аскорбата и витамина Е в организме.

Как уже отмечалось, дефицит витаминов и минеральных веществ у больных СД является обычным явлением. Необходимость соблюдения соответствующей диеты приводит к снижению поступления витаминов и минеральных веществ с пищей, нарушению их усвоения и обмена. При этом потребность в них при СД не только не снижается, а, напротив, возрастает. Это, в первую очередь, относится к витамину В1, который играет важнейшую роль в обмене углеводов в нервной ткани, микроэлементам цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к антиоксидантам, которые предотвращают окислительное повреждение клеточных мембран, усиливающееся при диабете.

В сравнительном исследовании при введении 50 мг 5% раствора тиамина у больных с диабетической стопой доказано клиническое улучшение. Эффект таблетированной формы тиамина был сопоставим с парентеральным введением препарата, а продолжительность клинического результата была больше. Фармакологически активной считается доза витамина В1 от 10 мг. Показано, что нейропротекторное действие тиамина отмечается с дозы 2,5–5 мг/сут. В ряде исследований у пациентов, страдающих СД, показано снижение риска развития трофических язв стоп и повышение качества жизни при приеме витамина В1 как в виде монопрепарата, так и в составе поливитаминных комплексов. При этом минимальная доза тиамина в исследованиях составляла 4 мг. В комплексную терапию больных, страдающих СД, традиционно включались препараты витаминной группы В. До последнего времени с этой целью использовались водорастворимые формы витаминов группы В: В1 (тиамин хлорид), В6 (пиридоксин гидрохлорид), В12 (цианокобаламин). Недостатком указанных препаратов является их низкая способность к пассажу через гематоэнцефалический барьер и, как следствие, низкая биодоступность при пероральном применении (1,5%).

Это обусловлено несколькими факторами. Во-первых, после приема тиамин разрушается под воздействием фермента тиаминазы. Во-вторых, его абсорбция в кишечнике осуществляется с помощью натрийзависимого механизма, а дальнейшая абсорбция осуществляется пассивной диффузией, эффективность которой на порядок ниже по сравнению с энергозависимым (натрийзависимым) механизмом. В последние годы разработаны препараты жирорастворимой формы тиамина (Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум). Биодоступность бенфотиамина отличается от тиамина тем, что весь поступивший в ЖКТ бенфотиамин быстро проникает в эпителиальные клетки кишечника, где он частично фосфорилируется, поступает в центральное кровообращение, а затем проникает внутрь клетки, где конвертируется в тиамин пирофосфат, являющийся активным метаболитом различных производных тиамина. Показано, что биологическая активность 40 мг бенфотиамина выше, чем 100 мг тиамина мононитрита. Биодоступность бенфотиамина в 4–10 раз превышает биодоступность тиамина. Показано, что при назначении бенфотиамина максимальная его концентрация в крови в 6–7 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы водорастворимого тиамина, причем высокая его концентрация в крови поддерживается гораздо дольше. Таким образом, прием бенфотиамина обеспечивает лучшее накопление тиамина в клетках, что сопровождается более высокой его эффективностью. Жирорастворимый бенфотиамин обладает значительно лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с водорастворенными препаратами тиамина, что сопровождается лучшей терапевтической эффективностью.

В настоящее время производятся для приема внутрь препараты Бенфогамма 150 (150 мг бенфотиамина) и Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина и 100 мг витамина В6). Для в/м введения выпускается препарат Мильгамма N (ампула 2 мл: 100 мг тиамина, 100 мг витамина В6 и 1000 мг витамина В12). В отличие от бенфотиамина водорастворимые формы витамина В1 в 8–10 раз хуже абсорбируются и медленнее, чем в 100 раз, конвертируются внутриклеточно в активную форму тиамина. Препараты Мильгамма композитум и Мильгамма содержат пиридоксин (витамин В6), который играет важную роль в метаболизме белков, жиров и углеводов. Механизмы абсорбции пиридоксина в ЖКТ не имеют эффекта насыщения, и поэтому его концентрация в крови зависит от количества препарата, поступившего в кишечник.

В качестве кофермента пиридоксин участвует в декарбоксилировании и переаминировании аминокислот, обмене фолиевой кислоты и фосфорилировании гликогена, участвует в синтезе γ-аминомасляной кислоты, катехоламинов, гистамина, увеличивает внутриклеточные запасы магния и модифицирует действие стероидных гормонов.

Витамин А и каротиноиды (α- и β-каротин, β-криптоксантин, ликопен, лютеин, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин); был выделен из рыбьего жира в 1916 г. и назван сначала А-фактором, а затем витамином А. К настоящему времени известны три витамина из группы А: А1 (ретинол), А2, неовитамин А (цис-форма витамина А1). Предшественниками витамина А являются α- и β-каротин. Наиболее биологически активным соединением является β-каротин, при распаде которого образуются две молекулы витамина А: их антиоксидантная активность проявляется в регулировании процессов ПОЛ в мембранах клеток. Показано, что β-каротин, астаксантин, ликопен и кантаксантин in vitro и in vivo (добровольцы) превращают наиболее агрессивный оксидант — синглетный кислород — в менее агрессивную и более стабильную его форму. Исследования также показали, что употребление томатного сока, который содержит ликопен, по 250 мл дважды в день в течение 4 нед, способст­вовало повышению содержания ликопена в плазме крови в 3 раза и снижению окисления ЛПНП у больных СД 2 типа на 42%. Среди витаминных комплексов, рекомендованных для больных СД, следует отметить препарат Оксилик, содержащий 2 мг ликопена.

Каротеноиды и витамин А1 подвергаются аутоокислению с образованием перекисных соединений, поэтому их прием необходимо сочетать с другими антиоксидантными соединениями (витамин С, селен, витамин Е и др.), что способствует более эффективному синтезу витамина А в кишечнике.

Представленные данные свидетельствуют о необходимости применения антиоксидантов и микроэлементов в комплексной терапии СД и его осложнений. Исходя из этого был разработан витаминно-минеральный препарат «Алфавит-диабет» для больных СД, состоящий из трех таблеток, каждая из которых включает несколько витаминов и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования организма вообще и особенно больных СД, у которых в связи с наличием заболевания и нарушенным обменом веществ имеется их дефицит.

В состав таблетки № 1 входят (в мг): витамин А — 0,5; витамин В1 — 4; витамин С — 50; витамин В9 — 0,25; железа сульфат — 15; меди сульфат — 1; янтарная кислота — 50; липоевая кислота — 15; черника (побеги) — 30.

Таблетка № 2 представлена следующими соединениями (в мг): витамин А — 0,5; витамин В2 — 3; витамин В3 — 30; витамин В6 — 3; витамин С — 50; витамин Е — 30; марганца сульфат — 3; селен — 18; магния оксид — 40; йод — 0,15; лопух (репей) — 30; одуванчик — 30.

Компонентами таблетки № 3 являются (в мг): витамин D3 — 0,005; витамин К — 0,12; витамин В5 (пантотенат кальция) — 7; витамин В9 — 0,25; витамин В12 — 0,004; биотин — 0,07; кальций — 150; хром (пиколинат) — 0,15.

Составляющими компонентами пищевой добавки «Алфавит-диабет» являются в первую очередь вещества, обладающие антиоксидантным действием, а также витамины и микроэлементы, усиливающие антиоксидантные эффекты или непосредственно влияющие на нарушенные при СД метаболические процессы. Так, микроэлемент марганец играет исключительную роль в патогенезе СД.

При разработке состава комплекса «Алфавит-диабет» мы исходили из того, что помимо витаминов и микроэлементов, недостаточность которых имеется при диабете, в комплексном препарате должны содержаться вещества растительного происхождения, обладающие определенным сахароснижающим эффектом (черника, одуванчик, лопух) и осуществляющие это влияние на рецепторном и пострецепторном уровнях (а также, вероятнее всего, и своим антиоксидантным действием).

Ввиду возможного взаимодействия различных лекарственных веществ, необходимости сохранения соответствующего интервала между их приемом и с учетом периода их полураспада в организме, а также для усиления синергизма действия компонентов предложена новая форма выпуска витаминно-минерального комплекса, в которой эффективная суточная доза необходимых организму витаминов и минералов разделена на 3 приема. Применение комплекса «Алфавит-диабет» восполняет недостаточность витаминов и микроэлементов, наблюдаемую у больных СД, и способ­ствует нормализации состояния углеводного, липидного и других видов обмена, что способствует профилактике и снижению прогрессирования сосудистых осложнений диабета.

В заключение необходимо подчеркнуть, что применение витаминов вообще, а особенно обладающих антиоксидантным действием, должно быть обязательным условием проведения рациональной и комплексной терапии СД.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач



Source: moidiabet.ru


Добавить комментарий